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　　癲癇病小發(fā)作表現(xiàn)，癲癇作為一種慢性的神經(jīng)疾病，帶給患者很大的危害，其治療一直是患者和家屬所關心的。但是正是由于患者和家屬對治愈的急切渴望，往往可能造成一些病急亂投醫(yī)的情況。為使患者盲目就醫(yī)，專家針對癲癇治療做了詳細的講解。在這里就為大家簡單介紹下有關癲癇病的常識，通過其常識我們就可以清楚的知道治療癲癇病的必要性。

　　癲癇病小發(fā)作表現(xiàn)

你知道癲癇藥物的耐受性是什么嗎

一、概念

耐受性(tolerance)是指某一藥物重復使用時，其效力和(或)強度的減弱。耐受又可分為代謝性耐受(metabolictolerance)和功能性耐受(functionaltolerance)兩大類。代謝性耐受是由于藥物代謝失活加快，血藥濃度降低所致，其主要機制與肝臟微粒體內(nèi)具有混合功能的羥化酶受誘導，活性增強有關;而功能性耐受是指血藥濃度不降低時，效力和強度減弱，提高血藥濃度有時可出現(xiàn)短暫對抗耐受。功能性耐受時，藥物的治療作用與副作用耐受出現(xiàn)的時間往往不同步。

二、苯二氮類藥物(benzodiazepines,BDZ)

1986年Gent等用小鼠戊四氮致癲癇模型證實了BDZ中的氯巴占(clobazam)、氯硝基安定(氯硝西泮)、安定(地西泮)、勞拉安定(lorazepam)在抗驚厥時有耐受現(xiàn)象,且耐受出現(xiàn)在用藥3天后。后來，又有人用大鼠杏仁核電點燃模型證實了氯硝基安定抗驚厥時的耐受現(xiàn)象：實驗方法是將電點燃了的大鼠分為三組,一組為每日給藥組(每日3次,每次1mg/kg體重,灌胃)。第二組為隔日給藥組(隔日給藥3次,每次2mg/kg體重,灌胃)。第三組為對照組(每日3次,給媒介液丙二醇,灌胃)。這三組大鼠每周以電流參數(shù)與制作模型時參數(shù)一致的電刺激誘發(fā)驚厥2次。在電刺激前30分鐘腹腔注射氯硝基安定0.5mg/kg體重,結果顯示，第一組剛開始能抑制驚厥,但第4次即第11天后抑制驚厥的作用減弱,驚厥逐漸加重,說明氯硝安定抗驚厥作用時產(chǎn)生了耐受,而第二組在實驗28天后才見耐受現(xiàn)象;對照組無此變化。

關于BDZ產(chǎn)生耐受性的機制,有人認為BDZ不會誘導人肝臟微粒體酶活性的改變,血藥濃度穩(wěn)定，BDZ的耐受和代謝關系不大。但是，人們又發(fā)現(xiàn)，長期服用BDZ時,用同一藥量治療一段時間后，可出現(xiàn)血藥濃度下降,抗癲癇的效果減退，故認為耐受和代謝有關。

Loscher等發(fā)現(xiàn)，BDZ是通過BDZ受體起作用的，BDZ受體上的調(diào)節(jié)點有兩個配基(ligand)，其配體可以是1,5-喹唑啉(quinazoline)和1,5-a喹唑啉。在戊四氮誘導的肌陣攣發(fā)作和電擊誘導的強直發(fā)作的癲癇模型中，BDZ發(fā)生耐受的機制和它們有關。Longone等用安定(17.6mg/kg體重,每日3次,共14天)造成對大鼠的順性遺忘耐受，結果發(fā)現(xiàn)，在耐受大鼠的額頂運動皮層和海馬區(qū)，γ-氨基酸(GABA)受體亞基α1mRNAs編碼的表達減少了30%～50%;額頂運動皮層GABA受體亞基α5mRNAs表達增加30%，在海馬區(qū)GABA受體亞基α5mRNAs表達約減少25%。這些變化持續(xù)到停藥后72小時，而非耐受大鼠卻無此改變。Serra等[8]用異煙肼誘發(fā)大鼠癲癇模型，造成安定抗驚厥耐受后，應用同位素標記大鼠大腦皮層中GABA受體，結果顯示，安定產(chǎn)生耐受與GABA受體的作用關系不大，認為耐受是通過興奮性氨基酸受體的調(diào)節(jié)起作用的。還有人用大鼠杏仁核電刺激點燃模型，在氯硝基安定對大鼠驚厥產(chǎn)生耐受后,用原位雜交和放射自顯影方法，觀察耐受時及停藥后下丘腦室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)mRNA的表達和大鼠腦內(nèi)N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體的變化,發(fā)現(xiàn)耐受時CRHmRNA表達增強;海馬C1區(qū)多形細胞層NMDA受體數(shù)目增多,小腦袢狀葉顆粒細胞層NMDA數(shù)目減少。停藥7天后，這些變化不再發(fā)生。提示CRH和NMDA受體參與了氯硝基安定抗驚厥耐受的發(fā)生[3,9]。

三、卡馬西平(carbamazepine,CBZ)

Weiss等用大鼠杏仁核點燃模型，誘發(fā)運動性發(fā)作(確定致發(fā)作時最低電流閾值)，將點燃的大鼠分為兩組,即在電刺激前投藥組和電刺激后投藥組，分別給予CBZ(15mg/kg體重,每日1次，在電刺激前和后15分鐘給藥)。7天后,電刺激前投藥組電點燃閾值增加，如果不給藥則閾值下降;而電刺激后投藥組連續(xù)實驗20天也無此變化。還是用這兩組大鼠，停藥7天不投藥，再電刺激點燃大鼠至驚厥發(fā)作，原產(chǎn)生的耐受現(xiàn)象消失，沒有產(chǎn)生耐受組的大鼠仍無變化，這可能是刺激前給藥組在驚厥發(fā)生時已存在有效濃度的CBZ，驚厥對CBZ可發(fā)生耐受;而刺激后給藥組，在驚厥發(fā)作時并沒有CBZ存在，則無耐受現(xiàn)象發(fā)生。如果將原刺激后給藥組改為刺激前給藥組，也可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。作者認為，CBZ抗驚厥的作用存在耐受性，耐受現(xiàn)象是可逆的。Mana等用同樣的動物模型也證實了CBZ抗驚厥過程中出現(xiàn)的耐受現(xiàn)象,認為這種耐受現(xiàn)象是功能性的。Schaffler等報道，單獨服用CBZ治療的癲癇患者，由于行EEG檢查,在停用CBZ后，再以原劑量CBZ恢復治療時會出現(xiàn)中毒癥狀，那怕只有幾天的停藥。對這些患者在停用CBZ前后進行藥代動力學檢查，CBZ停藥后體內(nèi)消失的時間為(5.7±1.1)天，停藥前后清除半衰期為(13.7±1.7)小時和(22.2±2.4)小時，認為停藥后CBZ清除半衰期延長,CBZ發(fā)生這種耐受是代謝性耐受。還有人報道，約為4.2%的兒童癲癇患者對CBZ產(chǎn)生耐受。

CBZ產(chǎn)生耐受的機制:Weiss等把一種周圍型安定受體拮抗劑PK11195用于對電點燃大鼠杏仁核驚厥模型,結果發(fā)現(xiàn)，PK11195能干擾CBZ耐受的產(chǎn)生,因此,他認為周圍型BDZ受體與CBZ耐受有關,中樞型BDZ受體也可能參予了CBZ耐受的產(chǎn)生。而CBZ代謝性耐受發(fā)生的機制是因為自動酶誘導代謝增強所致,在CBZ停藥后3.8天，CBZ酶自動誘導代謝作用就開始消失。

四、丙戊酸(valproate,VPA)

證實卡馬西平存在耐受實驗的同時，Mana等證明了VPA在抗驚厥過程中也有耐受現(xiàn)象。他將杏仁核電刺激點燃大鼠分為給藥前和給藥后兩組,即在每次電刺激前(刺激參數(shù)為400mA,60Hz,1秒,連續(xù)10次，隔48小時刺激1次)或后1小時給予VPA(按250mg/kg體重，胃管給藥),結果在用藥10次后的48小時,給藥前組不能控制大鼠前肢的強直抽搐發(fā)作,而給藥后組仍能較好地抑制發(fā)作。作者認為，這是VPA在抗大鼠驚厥過程中發(fā)生了耐受,而且這種耐受是功能性的,并非代謝性的。Wahle等[15]將VPA(170mg/kg體重,每日3次,腹腔注射)用于自發(fā)尖波綜合征(spontaneousspike-wavesyndrome)的大鼠,發(fā)現(xiàn)其血漿VPA濃度在大約500mg/L時能抑制尖波的發(fā)生，但此后的第5天對尖波的控制減少了60%,即出現(xiàn)了耐受。但也有實驗結果不同的報道。

關于耐受發(fā)生的機制，認為是高劑量的VPA增加了大腦內(nèi)GABA和GABA受體的結合量所致。

五、苯妥英(phenytoin,PHT)

在動物實驗中尚未見關于PHT在抗驚厥時出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的報道。

Perucca認為，PHT作為常用的抗癲癇藥,在長期抗癲癇治療過程中,也存在著耐受現(xiàn)象，出現(xiàn)耐受的原因是代謝性的。因此，在使用該藥時要個體化、長期、定時及有效地監(jiān)測血液藥物濃度。加拿大醫(yī)生觀察了235位2～16歲兒童癲癇患者，通過雙盲對照比較發(fā)現(xiàn)，在PHT抗癲癇過程中，其中單服PHT的患兒有6.7%產(chǎn)生了耐受現(xiàn)象。

六、巴比妥類(barbiturates,PBS)

1990年,Dingemanse等用戊四氮制作大鼠驚厥模型，發(fā)現(xiàn)苯巴比妥抗驚厥時有耐受現(xiàn)象。通過測定動物血、腦脊液及腦組織中的苯巴比妥藥物濃度，認為耐受是功能性的,與代謝關系不大。1992年Kim用Mana等的類似方法，用大鼠杏仁核點燃模型也證明苯巴比妥在抗驚厥時會出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。Perucca通過對癲癇患者的觀察,認為苯巴比妥在抗癲癇時可發(fā)生耐受現(xiàn)象。

耐受現(xiàn)象產(chǎn)生的機制:Smirnov等認為，PBS的代謝性耐受，肝細胞胞漿中RNA及微粒體的細胞色素P450蛋白合成酶起了重要作用,而腦及腎細胞質(zhì)中微粒體的蛋白合成酶并未起作用。在功能性耐受中，GABAA(gamma-aminobutyricacidA)受體是PBS的主要作用點,GABAA受體/氯離子通道復合物起了至關重要的作用。Friedman等對體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞經(jīng)PBS長時間處理后，用[3H]氟硝安定(flunitrazepam)標記的苯巴比妥進行試驗，結果表明，長期應用PBS能誘導本身和GABAA受體相互之間的解偶聯(lián)(uncouple),改變了對GABAA受體上識別位點和調(diào)節(jié)位點的關系。

七、其他抗癲癇藥物

撲癇酮對抗驚厥作用有耐受性，乙琥胺和一些抗癲癇新藥如topiramato(TPM)、加巴噴丁(gabapentin)、氨己烯酸

　　癲癇病小發(fā)作表現(xiàn)

　　患者得了其他疾病，如果用藥不慎，容易形成較強的藥物刺激，特別是當所用藥物對神經(jīng)系統(tǒng)有較強刺激的時候，極容易引起突然發(fā)作。因此，如果正在治療其他疾病，應向醫(yī)生說明情況。(1)氣候突然變化。氣候的驟然變化能夠引起患者機體的不適應，中醫(yī)把它叫作外邪。當突然而至的寒冷或暑熱侵入患者體內(nèi)時，容易出現(xiàn)一系列癥狀，誘發(fā)發(fā)作。癲癇病小發(fā)作表現(xiàn)

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